提到肺炎，“新冠肺炎”可谓是无人不知，无人不晓。但你知道，除了新型冠状病毒（Covid-19）以外，还有很多种病原微生物都可以导致症状严重的肺炎吗？并且这些病原体就存在于你我身边，比如细菌（如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌等），病毒（腺病毒、呼吸道合胞病毒、流感/副流感病毒等），支原体和衣原体。无论是哪种病原体引起的肺炎，想要治好都绝非易事。人类与肺炎的斗争，从古至今，未曾停息。

    庆幸的是，对于其中的一些病原，人类已经研制出了疫苗或者正在研制疫苗的路上。不幸的是，很多人仍然不知道这些疾病，或者不愿意接种预防这些疾病的疫苗。

    在导致肺炎的细菌当中，肺炎链球菌（也叫肺炎球菌）首当其冲，是儿童和老年人肺炎最常见的病原菌^[1]。和新冠病毒一样，肺炎球菌也是通过呼吸道传播，并且有许多“无症状感染者”，也称为“携带者”，约有27%～65%的儿童和近10%的成年人是肺炎链球菌的携带者^[2]。这意味着什么呢？你开开心心出门和朋友聚个餐，你的朋友或者隔壁桌子必然有一个人是携带病菌的。

    虽然如此，若不幸被“感染”了，倒也不必惊慌，因为不一定会出现肺炎症状。有很大可能，你也成为了一个无症状“携带者”，或者仅出现一些轻微的症状，如鼻窦炎和中耳炎^[3]。但如果被感染者是年龄<2岁的小朋友，或是年龄>65岁的老年人，或者碰巧那段时间抵抗力下降，则可能会比较危险——肺炎球菌将透过身体的黏膜防御体系，进而发生侵袭性感染，如菌血症性肺炎和脑膜炎等^[1]。

    由于侵袭性肺炎球菌性疾病具有“三高”的特征——症状严重程度高、病死率高、后遗症发生率高^[4]，因此有针对性的药物治疗就显得尤为重要。临床上通常使用抗生素来治疗侵袭性肺炎球菌性疾病^[1]，但随着抗生素的广泛应用，抗生素耐药的情况也愈发严重，特别是在儿童当中，侵袭性肺炎球菌抗生素耐药和多重耐药的比例显著高于成人，这使得在临床治疗中，儿童用药的选择受到了诸多限制，很难获得及时有效的治疗^[1]。

    好在肺炎球菌的致病机制人们已经研究的相当清楚了，肺炎球菌表面的荚膜多糖是其重要的毒力因子，能够通过多种机制（如对抗体和补体的屏蔽）显著增加肺炎球菌对吞噬作用的抵抗力^[3]。也正是基于荚膜多糖，人们研制出了一代又一代的肺炎球菌疫苗。在广泛使用肺炎球菌疫苗的国家，疾病的发病率出现了明显下降^[5]。即使如此，仍有很多国家和地区的人们，出于种种原因，没有接种过疫苗，正处于风险当中。

    除肺炎球菌以外，以下可能导致肺炎的病原体，也都可以通过接种疫苗进行预防哦！

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人类认识肺炎球菌始于140年前，1881年Pasteur和Sternberg几乎在同一时间率先在实验室分离并培养出这种微生物¹。在随后的几十年中，这种病原体成为科学界关注的焦点，因为它被认为是导致肺炎、菌血症和脑膜炎的主要原因²。在1920年它被命名为肺炎双球菌，在1974 年被修订为肺炎链球菌（或肺炎球菌）³。

早在1891年，动物实验表明，灭活的肺炎链球菌可以在兔子体内诱发保护性免疫反应，以抵抗细菌的再次感染³。

肺炎球菌疫苗的首次临床试验于1911年在南非的矿工中进行，与此同时，肺炎球菌血清型特异性的存在也逐渐被人们认识到³。研究人员利用荚膜肿胀（Quellung）试验，在显微镜下观察到抗体与肺炎球菌荚膜的某些亚群特异性结合，由于该反应的血清特异性，“血清型”一词由此产生³。

1918-1919年的流感大流行，再加上第一次世界大战，导致肺炎发病率大幅上升，研究人员为新兵提供了试验用肺炎球菌全细胞灭活疫苗³。根据当时的试验结果，疫苗预防肺炎的效力为 34%，降低病死率的效力为42%³。

1916-1917 年，洛克菲勒研究所的Avery和Dubos分离出我们今天所知的荚膜多糖。 随着研究的深入，研究人员发现荚膜抗原是肺炎球菌血清型的基础，并且证明了荚膜多糖是必不可少的毒力因子，也是肺炎球菌的保护性抗原³。这些研究结果表明，荚膜多糖可以用作疫苗。

图片来源：Ulrych A, Holečková N, Goldová J, et al. Characterization of pneumococcal Ser/Thr protein phosphatase phpP mutant and identification of a novel PhpP substrate, putative RNA binding protein Jag[J]. BMC microbiology, 2016, 16(1): 1-19.

施贵宝公司于1947年在美国开发并销售了两种六价疫苗，一种用于成人，另一种用于儿童³。然而疫苗并没有被广泛采用，因为战后临床医生更倾向使用新引入的抗生素治疗肺炎，如青霉素、金霉素和氯霉素³。由于缺乏使用，这两种六价疫苗在1951年宣布停产³。

然而研究人员发现，尽管接受了抗生素治疗，肺炎链球菌感染死亡率仍在17-30%³。直到 1968 年，美国国立卫生研究院 (NIH) 决定提供资金支持制药商研究与开发肺炎球菌多糖疫苗(PPV)³。 

基于临床试验的成功结果，默克公司制备的十四价疫苗于1977年获得许可，该制剂于1983年扩展到23价以覆盖更多血清型引起的疾病³。这就是目前还在使用的23价肺炎球菌多糖疫苗（PPV23）。1984 年美国免疫实施咨询委员会ACIP 建议65 岁及以上健康成年人常规免疫接种PPV23⁴。

肺炎球菌多糖疫苗对2岁以下婴幼儿的免疫原性较差，这些人群患侵袭性肺炎球菌疾病的风险很高。为了提高婴幼儿对荚膜多糖的免疫应答，科学家开发并测试了新一代疫苗，其中荚膜多糖与几种不同蛋白质中的一种相结合⁵。

1980 年前后，John B. Robbins 和 Rachel Schneerson 进一步开发多糖-蛋白质结合技术³。他们使用 b 型流感嗜血杆菌 (Hib) 和肺炎球菌血清型 6A 的荚膜多糖，测试了以血清白蛋白、鲎血蓝蛋白、白喉毒素、霍乱毒素和破伤风类毒素作为载体蛋白的特性³。与其他通过开发佐剂与给药途径来增强免疫应答的研究不同，他们将研究重点放在多糖单元与载体蛋白结合的方法上³。

然而，结合疫苗的研发却是难度极高的一件事。直到多年后，多糖蛋白结合的技术得以突破，通过这种技术可以将荚膜多糖转变成T细胞依赖型抗原，并在2岁以下婴幼儿中产生有效的免疫应答。这让预防2岁以下儿童肺炎球菌性疾病看到了希望。

科学家们经过艰苦攻关，最终惠氏公司（后并入辉瑞公司）研发出7价肺炎球菌多糖结合疫苗（PCV7，商品名：Prevenar“沛儿”）于2000年获得FDA的批准在美国上市，成为全球第一个经过临床试验验证，可有效预防由7种血清型肺炎球菌导致的IPD，适用对象主要为5岁以下儿童。2010年，13价肺炎球菌多糖结合疫苗（PCV13，商品名：Prevenar 13“沛儿13”）在美国上市，并取代PCV7被纳入儿童常规免疫接种¹。

图片来源：Mullard A. FDA authorizes first single-shot COVID-19 vaccine[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2021, 20(4): 251-252.

PCV在婴幼儿中的常规疫苗接种使得疫苗血清型IPD的发病迅速和持续减少³。值得注意的是，在儿童常规免疫规划背景下，未接种PCV的大龄儿童和成人的IPD疾病负担也显著下降^6,7。

肺炎球菌仍然是全球发病率和死亡率的重要原因。有效的肺炎球菌结合疫苗的出现为全球儿童抵御肺炎球菌性疾病筑起了钢铁长城。PCV13已在全球170个国家和地区广泛使用，已被约138个国家和地区纳入国家免疫规划（NIP）。目前，科学家们还在继续努力改进现有疫苗，并尝试开发更广泛的疫苗。有关的科学研究一定会为人类提供更广泛的保护打下扎实的基础。

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